A produção de medicamentos que salvam vidas é um processo de alto risco. A introdução de uma única partícula microscópica ou microrganismo vivo pode comprometer todo um lote de medicamento. Para proteger a segurança do paciente, as fábricas devem manter ambientes estéreis rigorosamente controlados, que atendam às normas globais de segurança. No entanto, manter essas zonas críticas perfeitamente limpas contra as ameaças constantes da interação humana, do desgaste das máquinas e das interrupções invisíveis do fluxo de ar exige mais do que apenas um sistema de ar condicionado padrão.

Este guia detalha os principais desafios da fabricação asséptica e explora as soluções de monitoramento de HVAC projetadas, desde sensores de poeira altamente sensíveis até amostradores microbianos ativos, nas quais as instalações confiam para rastrear, validar e proteger proativamente suas salas limpas contra contaminação.

1. Desafios da indústria para alcançar a fabricação asséptica em produtos farmacêuticos

A fabricação asséptica de produtos farmacêuticos exige um ambiente rigorosamente controlado, estéril e livre de partículas. Para isso, as fábricas utilizam áreas limpas com controle rigoroso e classificações ambientais. As áreas mais limpas, onde os medicamentos são submetidos ao envase asséptico, são classificadas como ISO Classe 5 / EU GMP Grau A. Estas são circundadas por salas de transição com níveis de controle ligeiramente menos rigorosos, de Grau B, C e D.

1Interação Humana:O maior desafio para manter essas salas limpas são, na verdade, os seres humanos. Os funcionários são a principal fonte de partículas não viáveis ​​e microrganismos vivos. Erros simples, como se mover muito rápido, podem perturbar o fluxo de ar laminar unidirecional, colocando em risco a contaminação do medicamento.

2Características do fluxo:Mesmo vibrações ou calor mínimos provenientes de máquinas podem causar turbulências no ar. Essa agitação pode puxar o ar contaminado de salas com níveis de qualidade inferiores para as zonas mais limpas, infringindo as rigorosas normas de segurança europeias do Anexo 1 das BPF (Boas Práticas de Fabricação).

3Análise do filtro:Os filtros de ar HEPA de alta tecnologia usados ​​nesses ambientes capturam partículas submicrônicas, e os filtros ULPA também podem se deteriorar. Eles sofrem desgaste, pequenos furos ou vazamentos nas juntas causados ​​pelo estresse do funcionamento constante do ventilador e por produtos químicos de limpeza agressivos, como o peróxido de hidrogênio vaporizado.

4Uso interno:À medida que as unidades de tratamento de ar (UTAs) mais antigas se desgastam, podem liberar partículas microscópicas de aerossol. Essas minúsculas partículas passam pelos filtros iniciais e entopem os filtros HEPA principais, causando pequenas quedas na pressão do ar.

5Métodos de análise:Outro grande problema é que a detecção de microrganismos leva muito tempo. Métodos antigos, como o de placas de sedimentação passiva, exigem uma espera de 3 a 7 dias para observar unidades formadoras de colônias (UFCs). Isso causa atrasos consideráveis.

Por fim, as normas globais de segurança, especificamente os regulamentos dos EUA FDA 21 CFR Parte 211.42/46, 21 CFR Parte 11 e as normas europeias EU GMP Anexo 1, exigem o rastreamento digital imutável e em tempo real das condições da sala para evitar erros não registrados, especialmente em fábricas que produzem vários medicamentos diferentes em dutos de ar compartilhados.

2. Soluções de monitoramento de HVAC projetadas para ambientes estéreis

Para solucionar esses problemas, as fábricas utilizam uma rede de sensores altamente sensíveis conectados a um Sistema de Monitoramento de Instalações (FMS, na sigla em inglês).

✔Partículas não viáveis:Sensores como o Zetron R210, R310 e R320 são instalados nas zonas mais limpas, classificadas como Grau A e Grau B. Eles monitoram constantemente partículas inertes em suspensão no ar com tamanhos de 0,3 µm, 0,5 µm e 5,0 µm, seguindo a norma internacional ISO 21501-4.

✔Microorganismos viáveis:Amostradores biológicos de ar, como os das séries MAS-110, SAS-200 e FSC, aspiram volumes controlados de ar entre 28,3 L/min e 100 L/min, depositando o volume amostrado em placas de ágar para contagem de organismos vivos por metro cúbico.

✔Controle da pressão do ar:Sensores de pressão digitais, como o Zetron DP-25 e o DP-30R, garantem que salas de alta classificação mantenham uma pressão mais elevada do que áreas adjacentes de classificação inferior. Eles mantêm uma diferença de pressão de 10 a 15 pascais, de modo que, quando uma porta é aberta, cria-se uma barreira aerodinâmica que impede a entrada de ar contaminado.

✔Temperatura e umidade:Sensores como o Zetron TH-25 e o TH-30R mantêm níveis ambientais de referência precisos para garantir o conforto do operador, minimizar a descamação da pele e inibir a proliferação microbiana.

✔Velocidade do ar:Os sensores de velocidade do fluxo de ar garantem que o ar unidirecional se mova na velocidade precisa exigida, entre 0,36 e 0,54 m/s, em zonas de Classe A, e verificam com que frequência o ar da sala é completamente renovado em ACPH (renovação de ar por hora).

Uma vantagem crucial das arquiteturas modernas em termos de conformidade é a segregação dos dados ambientais dos Sistemas de Gestão do edifício. O computador de segurança (FMS) não pode ser adulterado, criando uma trilha de auditoria segura e em conformidade com a norma 21 CFR Parte 11, utilizada para aprovar a comercialização de medicamentos. Se um valor se tornar muito alto, alarmes visuais e sonoros são acionados, permitindo que os engenheiros corrijam o problema imediatamente.

3. Tipos e vantagens dos instrumentos de monitoramento de HVAC

A Zetron oferece um portfólio completo de instrumentos especializados para salas limpas, projetados para validação, monitoramento contínuo e conformidade regulatória em instalações de fabricação farmacêutica estéril.

▪3.1 Amostradores Biológicos de Ar

Os amostradores de ar biológicos FSC-V e FSC-IV da Zetron aspiram o ar a uma velocidade equivalente à da circulação de ar no ambiente (design isocinético). Isso garante que as delicadas células microbianas presentes no ar atinjam a superfície do ágar suavemente, sem comprometer a viabilidade celular no momento do impacto.

Modelos como o MAS-110 e o SAS-200 apresentam uma alta vazão de 100 L/min, permitindo testar 1.000 litros de ar em menos de 10 minutos. São construídos em aço inoxidável 316L eletropolido, garantindo estabilidade térmica durante esterilização em alta temperatura ou limpeza VHP rigorosa.

O Zetron FSC-A6 é um amostrador de ar biológico aerodinâmico de 6 estágios. Ele utiliza 400 orifícios de precisão por nível, captando ar a 1 CFM, o que equivale a 28,3 L/min. Este design simula a deposição no trato respiratório humano. Os estágios 1 e 2 capturam partículas maiores, típicas da deposição nas vias respiratórias superiores, enquanto os estágios 3 a 6 capturam microrganismos respiráveis ​​finos (<3,3 µm) que penetrariam profundamente nos alvéolos.

Esses equipamentos possuem uma cabeça de impacto com 395 microporos, cada um com 0,7 mm de largura, que aceleram o ar a precisamente 11 m/s para evitar a dessecação de células biológicas ou a morte por estresse de cisalhamento induzida pelo impacto no ágar. Funcionam com bateria por 6 a 8 horas, armazenam até 320.000 registros de monitoramento, permitem exportação de PDF via USB e atendem às normas da FDA 21 CFR Parte 11.

▪3.2 Testadores de Integridade de Filtros

A série FIT testa automaticamente filtros de líquidos e gases usando métodos que envolvem ponto de bolha, fluxo de difusão, retenção de pressão e intrusão de água. Para detectar vazamentos microscópicos no meio filtrante primário do filtro HEPA, utiliza um fotômetro de aerossol PM-350. Este equipamento aspira 28,3 L/min (1 CFM) de ar e pode detectar vazamentos que variam de 0,0001% a 100,0%.

Para testar os filtros, eles pulverizam aerossóis frios como PAO, DOP ou DEHS. Os geradores de aerossol AG-4B e AG-6D introduzem esse desafio de aerossol usando um bocal Laskin frio com fluxos de ar entre 50 e 8.100 CFM, gerando uma concentração de aerossol de 10 a 100 µg/L. Para Unidades de Tratamento de Ar (UTAs) de grande escala, o HRF-5C ou AG-1800 utiliza eletricidade e gases pressurizados como nitrogênio (N2), argônio (Ar) ou dióxido de carbono (CO2) para aquecer e pulverizar a névoa em fluxos de ar de até 1.500 a 65.000 CFM.

Antigamente, as fábricas utilizavam o tóxico ftalato de dioctila, ou DOP. Agora, elas aquecem um óleo de polialfaolefina, ou PAO, seguro, transformando-o em uma névoa de gotículas de 0,3 µm. Esse tamanho exato é o de partícula mais difícil de ser retido por um filtro. Possui o maior poder de penetração, segundo o MPPS (tamanho de partícula por partícula). O PM-350 alterna automaticamente entre a medição das concentrações de aerossóis a montante e a jusante para calcular a porcentagem exata de vazamento.

Acessórios especiais reduzem com segurança a pressão de gases comprimidos como oxigênio (O2), nitrogênio (N2) e dióxido de carbono (CO2), permitindo que sejam testados sem danificar os sensores. Tudo é construído em aço inoxidável 316L resistente, com manômetros preenchidos com óleo e impressoras integradas para verificação imediata durante os testes de fábrica.

▪Tabela Resumo das Ferramentas Zetron

4. Aplicações da solução de monitoramento de HVAC da Zetron para a indústria farmacêutica

▪4.1 Monitoramento Ambiental (FMS) no Processamento Asséptico de Grau A/B

Os contadores de partículas Zetron R320 e R310 estão integrados diretamente nos isoladores e nos Sistemas de Barreira de Acesso Restrito (RABS). Esses sensores possuem um filtro interno especial com eficiência superior a 99,97% em partículas de 0,2 µm, garantindo que o ar expelido não interrompa o fluxo de ar unidirecional que protege os recipientes abertos do produto. Simultaneamente, um sistema ativo de captura microbiana viável é instalado próximo ao medicamento para monitorar a qualidade do ar.

▪4.2 Controles de pressão diferencial, fluxo de ar e microclima em áreas de suporte de grau C/D

Para manter os limites estéreis, os transmissores Zetron DP-25 e DP-30R são instalados nas antecâmaras de pessoal (PAL) e de materiais (MAL) para garantir gradientes de pressão positiva em cascata. Para conformidade com o Anexo 1 das BPF da UE, os nebulizadores ultrassônicos para salas limpas FG-10 e One-III realizam estudos de visualização do fluxo de ar com água pura não contaminante, comprovando a proteção do fluxo laminar tanto em repouso quanto em operação. Além disso, os transmissores de temperatura e umidade TH-25/TH-30R e os sensores de velocidade WS-30R alimentam diretamente os painéis de controle do sistema de gerenciamento de fluxo (FMS), garantindo a estabilidade ambiental nas áreas de lavagem, paramentação e preparação de componentes.

▪4.3 Teste de Vazamento de Filtros HEPA/ULPA In Situ e Validação de Sistemas HVAC

A validação de rotina e pós-manutenção de filtros HEPA exige a instalação de geradores de aerossol HRF-5C ou AG-4B a montante das Unidades de Tratamento de Ar (UTAs) para estabelecer concentrações uniformes de PAO (partículas de oxigênio atômico). Em seguida, os engenheiros de validação utilizam o fotômetro de aerossol PM-350 com sondas de varredura manuais para verificar vazamentos nos meios filtrantes, vedações de gel e juntas da estrutura perimetral. Durante as fases de qualificação (DQ/IQ/OQ/PQ), os difusores Zetron GK-01 e GKQ-II despressurizam e coletam amostras de ar comprimido e nitrogênio do processo com segurança para verificar a conformidade com os padrões de partículas sem danificar os sensores sensíveis a jusante.

5. Conclusão

6. Perguntas frequentes

6.1 Como a pressão diferencial do sistema HVAC previne a contaminação cruzada microbiana?

Ao manter as salas mais limpas com uma pressão de ar mais alta, especificamente entre +10 e +15 Pa em salas de Classe A/B, o diferencial de pressão cria uma barreira aerodinâmica. Quando uma porta é aberta, a pressão mais alta força o ar limpo a sair, impedindo que partículas e micróbios em suspensão migrem para dentro das zonas de processamento estéril.

6.2 Por que o PAO é preferido ao DOP nos testes modernos de integridade de filtros HEPA?

No passado, as fábricas utilizavam um óleo tóxico chamado ftalato de dioctila, ou DOP. Ele foi proibido devido aos seus efeitos cancerígenos sobre os trabalhadores. A empresa passou a utilizar uma alternativa segura, a polialfaolefina, ou PAO, pois ela apresenta o mesmo desempenho, criando gotículas de 0,3 µm com o tamanho exato necessário para encontrar orifícios nos filtros.

6.3 Qual a importância da amostragem isocinética na contagem de partículas em salas limpas?

A correspondência entre a velocidade da máquina de teste e a velocidade do fluxo de ar da sala, por meio de amostragem isocinética, evita turbulências localizadas na entrada de amostragem. Se as velocidades não coincidirem, partículas pesadas podem passar pela máquina em alta velocidade, ou partículas leves podem não ser detectadas, resultando em subestimação de partículas finas ou superestimação de partículas pesadas em suspensão no ar devido a distorções por inércia.