La producción de fármacos que salvan vidas es un proceso de alto riesgo. La introducción de una sola partícula microscópica o microorganismo vivo puede comprometer un lote completo de medicamento. Para proteger la seguridad del paciente, las fábricas deben mantener entornos estériles estrictamente controlados que cumplan con las normas de seguridad internacionales. Sin embargo, mantener estas zonas críticas perfectamente limpias frente a las constantes amenazas de la interacción humana, el desgaste de la maquinaria y las interrupciones invisibles del flujo de aire requiere más que un simple sistema de aire acondicionado.

Esta guía desglosa los principales desafíos de la fabricación aséptica y explora las soluciones de monitorización de sistemas HVAC diseñadas específicamente, desde sensores de polvo de alta sensibilidad hasta muestreadores microbianos activos, en las que confían las instalaciones para rastrear, validar y proteger de forma proactiva sus salas blancas contra la contaminación.

1. Desafíos de la industria para lograr la fabricación aséptica en productos farmacéuticos

La fabricación aséptica de productos farmacéuticos requiere un entorno estrictamente controlado, estéril y libre de partículas. Para ello, las fábricas utilizan áreas limpias con clasificaciones ambientales rigurosas. Las áreas más limpias donde se realiza el llenado aséptico de productos farmacéuticos son las de clase ISO 5 / grado A de las GMP de la UE. Estas se encuentran rodeadas de salas de amortiguación con estándares ligeramente menos estrictos, de grados B, C y D.

1Interacción humana:El mayor desafío para mantener limpias estas salas reside en los seres humanos. Los trabajadores son la principal fuente de partículas no viables y microorganismos vivos. Errores simples, como moverse demasiado rápido, pueden perturbar el flujo de aire laminar unidireccional, lo que conlleva el riesgo de contaminar los medicamentos.

2Características del flujo:Incluso las vibraciones más leves o el calor generado por las máquinas pueden provocar turbulencias en el aire. Este movimiento puede arrastrar aire contaminado de las salas de menor calidad hacia las zonas más limpias, incumpliendo así las estrictas normas de seguridad europeas del Anexo 1 de las GMP.

3Desglose del filtro:Los filtros de aire HEPA de alta tecnología que se utilizan en estas habitaciones capturan partículas submicrónicas, y los filtros ULPA también pueden deteriorarse. Sufren desgaste, pequeñas fugas o fugas en las juntas causadas por el constante flujo de aire del ventilador y los productos químicos de limpieza agresivos, como el peróxido de hidrógeno vaporizado.

4Desgaste interno:A medida que las unidades de tratamiento de aire (UTA) antiguas se desgastan, pueden liberar partículas microscópicas de aerosol. Estas diminutas partículas se filtran a través de los filtros iniciales y obstruyen los filtros HEPA principales, lo que provoca pequeñas caídas en la presión del aire.

5Métodos de análisis:Otro problema importante es que encontrar microorganismos lleva demasiado tiempo. Los métodos antiguos, como dejar placas de sedimentación pasiva, requieren esperar de 3 a 7 días para observar unidades formadoras de colonias (UFC). Esto provoca retrasos considerables.

Por último, las normas de seguridad globales, en concreto las regulaciones estadounidenses FDA 21 CFR Parte 211.42/46, 21 CFR Parte 11 y las normas europeas EU GMP Anexo 1, exigen un seguimiento digital inmutable y en tiempo real de las condiciones de la sala para evitar errores no registrados, especialmente en fábricas que elaboran varios medicamentos diferentes en conductos de aire compartidos.

2. Soluciones de monitorización de sistemas HVAC diseñadas para entornos estériles

Para solucionar estos problemas, las fábricas utilizan una red de sensores de alta sensibilidad conectados a un Sistema de Monitorización de Instalaciones (FMS, por sus siglas en inglés).

✔Partículas no viables:Los sensores como el Zetron R210, R310 y R320 se ubican en las zonas más limpias de grado A y grado B. Monitorean constantemente las partículas inertes en suspensión en el aire con tamaños de 0,3 µm, 0,5 µm y 5,0 µm, de acuerdo con la norma internacional ISO 21501-4.

✔Microorganismos viables:Los muestreadores biológicos de aire, como los modelos MAS-110, SAS-200 y la serie FSC, aspiran volúmenes controlados de aire de entre 28,3 L/min y 100 L/min, depositando el volumen muestreado en placas de agar para contar los organismos vivos por metro cúbico.

✔Control de la presión del aire:Los sensores de presión digitales como el Zetron DP-25 y el DP-30R garantizan que las salas de alta clasificación mantengan una presión superior a la de las áreas adyacentes de menor clasificación. Mantienen una diferencia de presión de 10 a 15 pascales, de modo que, al abrirse una puerta, se crea una barrera aerodinámica que impide la entrada de aire contaminado.

✔Temperatura y humedad:Los sensores como el Zetron TH-25 y el TH-30R mantienen parámetros ambientales de referencia precisos para garantizar la comodidad del operador, minimizar la descamación de la piel e inhibir la proliferación microbiana.

✔Velocidad del aire:Los sensores de velocidad del flujo de aire garantizan que el aire se mueva de forma unidireccional a la velocidad precisa requerida, entre 0,36 y 0,54 m/s, en las zonas de Grado A, y comprueban con qué frecuencia se renueva por completo el aire de la habitación en ACPH.

Una ventaja crucial de las arquitecturas modernas en cuanto al cumplimiento normativo es la separación de los datos ambientales de los sistemas de gestión del edificio. El ordenador de seguridad (FMS) es inviolable, lo que crea un registro de auditoría seguro que cumple con la norma 21 CFR Parte 11 y que se utiliza para aprobar la venta de medicamentos. Si un valor supera un nivel demasiado alto, se activan alarmas visuales y sonoras para que los ingenieros puedan solucionarlo de inmediato.

3. Tipos y ventajas de los instrumentos de monitorización de sistemas HVAC

Zetron ofrece una cartera integral de instrumentos especializados para salas blancas, diseñados para la validación, el monitoreo continuo y el cumplimiento normativo en instalaciones de fabricación farmacéutica estéril.

▪3.1 Muestreadores biológicos de aire

Los muestreadores de aire biológicos FSC-V y FSC-IV de Zetron aspiran el aire a una velocidad equivalente a la del flujo de aire de la habitación (diseño isocinético). Esto garantiza que las delicadas células microbianas presentes en el aire impacten suavemente la superficie del agar sin comprometer su viabilidad.

Modelos como el MAS-110 y el SAS-200 ofrecen un caudal de alta capacidad de 100 L/min, lo que les permite analizar 1000 litros de aire en menos de 10 minutos. Están fabricados en acero inoxidable 316L electropulido, lo que garantiza la estabilidad térmica durante la esterilización a alta temperatura o la limpieza con peróxido de hidrógeno vaporizado (VHP).

El Zetron FSC-A6 es un muestreador de aire biológico aerodinámico de 6 etapas. Utiliza 400 orificios de precisión por nivel, aspirando aire a 1 CFM, lo que equivale a 28,3 L/min. Este diseño simula la deposición en el tracto respiratorio humano. Las etapas 1 y 2 capturan partículas más grandes, típicas de la deposición en las vías respiratorias superiores, mientras que las etapas 3 a 6 capturan microbios respirables finos (<3,3 µm) que llegarían hasta los alvéolos.

Estos dispositivos cuentan con un cabezal de impacto con 395 microporos de 0,7 mm de ancho cada uno, que acelera el aire a una velocidad precisa de 11 m/s para evitar la desecación de las células biológicas o la muerte celular por estrés inducido por cizallamiento al impactar el agar. Funcionan con batería de 6 a 8 horas, almacenan hasta 320 000 registros de monitorización, permiten exportar archivos PDF mediante USB y cumplen con la normativa FDA 21 CFR Parte 11.

▪3.2 Probadores de integridad de filtros

La serie FIT prueba automáticamente los filtros de líquidos y gases mediante métodos que incluyen el punto de burbuja, el flujo por difusión, el mantenimiento de la presión y la intrusión de agua. Para detectar fugas microscópicas en el medio HEPA primario, utiliza un fotómetro de aerosoles PM-350. Este fotómetro aspira 28,3 L/min (1 CFM) de aire y puede detectar fugas de entre el 0,0001 % y el 100,0 %.

Para probar los filtros, se rocían aerosoles fríos como PAO, DOP o DEHS. Los generadores de aerosoles AG-4B y AG-6D introducen este desafío de aerosol utilizando una boquilla Laskin fría con flujos de aire entre 50 y 8100 CFM, generando una concentración de desafío de aerosol de 10 a 100 µg/L. Para unidades de tratamiento de aire (UTA) de gran escala, el HRF-5C o el AG-1800 utilizan electricidad y gases presurizados como nitrógeno (N2), argón (Ar) o dióxido de carbono (CO2) para calentar y rociar la niebla en flujos de aire de hasta 1500 a 65 000 CFM.

En el pasado, las fábricas utilizaban ftalato de dioctilo (DOP), un compuesto tóxico. Ahora, calientan aceite de polialfaolefina (PAO), un aceite seguro, hasta convertirlo en una niebla de gotitas de 0,3 µm. Este tamaño exacto de partícula es el más difícil de retener para un filtro. Posee el tamaño de partícula MPPS más penetrante. El PM-350 alterna automáticamente entre la medición de las concentraciones de aerosol aguas arriba y aguas abajo para calcular el porcentaje exacto de fuga.

Los accesorios especiales reducen de forma segura la presión de gases comprimidos como el oxígeno (O₂), el nitrógeno (N₂) y el dióxido de carbono (CO₂), permitiendo así realizar pruebas sin dañar los sensores. Todo está fabricado en acero inoxidable 316L resistente, con manómetros llenos de aceite e impresoras integradas para la comprobación inmediata durante las pruebas de fábrica.

▪Tabla resumen de herramientas Zetron

4. Aplicaciones de la solución de monitorización de sistemas HVAC farmacéuticos de Zetron

▪4.1 Monitoreo ambiental (FMS) en el procesamiento aséptico de grado A/B

Los contadores de partículas Zetron R320 y R310 están integrados directamente en los aisladores y sistemas de barrera de acceso restringido (RABS). Estos sensores cuentan con un filtro interno especial con una eficiencia superior al 99,97 % a 0,2 µm, lo que garantiza que la salida de gases no interrumpa el flujo de aire unidireccional que protege los contenedores de productos abiertos. Al mismo tiempo, se coloca un sistema activo de captura de microorganismos viables cerca del medicamento para monitorizar el aire.

▪4.2 Control de la presión diferencial, el flujo de aire y el microclima en áreas de apoyo de grado C/D

Para mantener límites estériles, los transmisores Zetron DP-25 y DP-30R se instalan en las esclusas de aire para personal (PAL) y para materiales (MAL) para garantizar gradientes de presión positiva en cascada. Para cumplir con el Anexo 1 de las GMP de la UE, los nebulizadores ultrasónicos para salas blancas FG-10 y One-III realizan estudios de visualización del flujo de aire de agua pura no contaminante, lo que demuestra la protección del flujo laminar tanto en estado de reposo como en funcionamiento. Además, los transmisores de temperatura y humedad TH-25/TH-30R y los sensores de velocidad WS-30R se conectan directamente a los paneles de control centrales del FMS, lo que garantiza la estabilidad ambiental en las áreas de lavado, vestimenta y preparación de componentes.

▪4.3 Pruebas de fugas de filtros HEPA/ULPA in situ y validación de sistemas HVAC

La validación rutinaria y posterior al mantenimiento de los filtros HEPA requiere la instalación de generadores de aerosoles HRF-5C o AG-4B antes de las unidades de tratamiento de aire para establecer concentraciones uniformes de PAO. Posteriormente, los ingenieros de validación utilizan el fotómetro de aerosoles PM-350 con sondas de escaneo portátiles para inspeccionar los medios filtrantes, los sellos de gel y las juntas del marco perimetral en busca de fugas de derivación. Durante las fases de cualificación (DQ/IQ/OQ/PQ), los difusores Zetron GK-01 y GKQ-II despresurizan y muestrean de forma segura el aire comprimido y los suministros de nitrógeno del proceso para verificar el cumplimiento de las normas de partículas sin dañar los sensores sensibles posteriores.

5. Conclusión

6. Preguntas frecuentes

6.1 ¿Cómo previene la contaminación cruzada microbiana la presión diferencial en los sistemas de climatización?

Al mantener las salas más limpias a una presión de aire más alta, específicamente de +10 a +15 Pa en las salas de grado A/B, la diferencia de presión crea una barrera aerodinámica. Cuando se abre una puerta, la mayor presión impulsa el aire limpio hacia afuera, impidiendo que las partículas y los microbios en suspensión migren hacia el interior de las zonas de procesamiento estériles.

6.2 ¿Por qué se prefiere el PAO al DOP en las pruebas modernas de integridad de los filtros HEPA?

En el pasado, las fábricas utilizaban un aceite tóxico llamado ftalato de dioctilo (DOP). Su uso fue prohibido debido a sus efectos cancerígenos en los trabajadores. En su lugar, se optó por una alternativa segura, la polialfaolefina (PAO), ya que funciona exactamente igual, creando las microgotas de 0,3 µm necesarias para detectar los orificios en los filtros.

6.3 ¿Cuál es la importancia del muestreo isocinético en el recuento de partículas en salas blancas?

La sincronización de la velocidad de la máquina de ensayo con la velocidad del flujo de aire de la sala mediante el muestreo isocinético evita la turbulencia localizada en la entrada de muestreo. Si las velocidades no coinciden, las partículas pesadas podrían pasar de largo de la máquina o las partículas ligeras podrían no detectarse, lo que provocaría un recuento insuficiente de partículas finas o un recuento excesivo de partículas pesadas en suspensión debido a distorsiones por inercia.