Производство жизненно важных фармацевтических препаратов — это процесс с высокими рисками. Введение даже одной микроскопической частицы или живого микроорганизма может поставить под угрозу всю партию лекарств. Для защиты безопасности пациентов заводы должны поддерживать строго контролируемую стерильную среду, соответствующую мировым правилам безопасности. Однако поддержание этих критически важных зон в идеальном состоянии, защищенных от постоянных угроз, связанных с взаимодействием людей, износом оборудования и невидимыми нарушениями воздушного потока, требует большего, чем просто стандартное кондиционирование воздуха.

В этом руководстве рассматриваются основные проблемы асептического производства и исследуются разработанные решения для мониторинга систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC), от высокочувствительных датчиков пыли до активных пробоотборников микроорганизмов, которые предприятия используют для заблаговременного отслеживания, проверки и защиты своих чистых помещений от загрязнения.

1. Отраслевые проблемы, связанные с внедрением асептического производства в фармацевтической промышленности.

Асептическое фармацевтическое производство требует строго контролируемой, стерильной и свободной от частиц среды. Для этого на заводах используются строго контролируемые чистые зоны с классификацией окружающей среды. Самые чистые зоны, где лекарственные препараты разливаются в асептическом режиме, соответствуют классу ISO 5 / EU GMP Grade A. Их окружают буферные помещения с несколько менее строгими требованиями, соответствующие классам B, C и D.

1Взаимодействие между людьми:Самая большая проблема в поддержании чистоты в этих помещениях — это, по сути, люди. Работники являются основным источником нежизнеспособных частиц и живых микроорганизмов. Простые ошибки, такие как слишком быстрое движение, могут нарушить однонаправленный ламинарный поток воздуха, что увеличивает риск загрязнения лекарственных препаратов.

2Характеристики потока:Даже незначительные вибрации или тепло от оборудования могут вызывать образование турбулентных вихрей в воздухе. Это завихрение может затягивать загрязненный воздух из помещений с более низким уровнем загрязнения в самые чистые зоны, нарушая строгие европейские правила безопасности, изложенные в Приложении 1 к GMP.

3Разбор фильтров:В этих помещениях используются высокотехнологичные HEPA-фильтры, улавливающие субмикронные частицы, а ULPA-фильтры также могут выходить из строя. Они подвержены износу, микроскопическим протечкам или протечкам прокладок, вызванным постоянной работой вентилятора и агрессивными чистящими средствами, такими как пар перекись водорода.

4Внутренний износ:По мере износа старых вентиляционных установок (ВУ) они могут выделять микроскопические частицы аэрозоля. Эти крошечные частицы проникают через старые фильтры и забивают основные HEPA-фильтры, вызывая незначительное падение давления воздуха.

5Методы анализа:Еще одна серьезная проблема заключается в том, что обнаружение микроорганизмов занимает слишком много времени. Старые методы, такие как использование чашек Петри с пассивным осаждением, требуют ожидания от 3 до 7 дней для появления колониеобразующих единиц (КОЕ). Это приводит к значительным задержкам.

Наконец, глобальные правила безопасности, в частности, американские правила FDA 21 CFR Part 211.42/46, 21 CFR Part 11 и европейские правила EU GMP Annex 1, требуют неизменного цифрового отслеживания условий в помещении в режиме реального времени для предотвращения незарегистрированных ошибок, особенно на заводах, производящих несколько различных лекарственных препаратов в общих воздуховодах.

2. Разработанные решения для мониторинга систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха в стерильных условиях.

Для решения этих проблем заводы используют сеть высокочувствительных датчиков, подключенных к системе мониторинга производственных помещений (FACML).

✔Нежизнеспособные частицы:Датчики, такие как Zetron R210, R310 и R320, размещаются в самых чистых зонах класса А и класса В. Они постоянно отслеживают инертные взвешенные в воздухе частицы размером 0,3 мкм, 0,5 мкм и 5,0 мкм в соответствии с международным стандартом ISO 21501-4.

✔Жизнеспособные микроорганизмы:Биологические пробоотборники воздуха, такие как серии MAS-110, SAS-200 и FSC, забирают контролируемые объемы воздуха со скоростью от 28,3 л/мин до 100 л/мин, после чего отобранный объем наносится на агаровые пластины для подсчета количества живых организмов на кубический метр.

✔Регулирование давления воздуха:Цифровые датчики давления, такие как Zetron DP-25 и DP-30R, обеспечивают поддержание более высокого давления в помещениях с высоким уровнем секретности по сравнению с соседними помещениями с более низким уровнем секретности. Они поддерживают разницу давлений от 10 до 15 Паскалей, благодаря чему при открытии двери создается аэродинамический барьер, предотвращающий проникновение загрязненного воздуха.

✔Температура и влажность:Датчики, такие как Zetron TH-25 и TH-30R, поддерживают точные базовые параметры окружающей среды, обеспечивая комфорт оператора, минимизируя отслоение кожи и подавляя размножение микроорганизмов.

✔Скорость в воздухе:Датчики скорости воздушного потока обеспечивают однонаправленное движение воздуха с точно заданной скоростью от 0,36 до 0,54 м/с в зонах класса А и проверяют, как часто происходит полная замена воздуха в помещении в системе ACPH.

Ключевым преимуществом современных архитектурных решений с точки зрения соответствия нормативным требованиям является отделение данных об окружающей среде от систем управления зданием. Компьютер безопасности (FMS) не может быть изменен, что создает надежный контрольный журнал, соответствующий требованиям 21 CFR Part 11, используемый для утверждения лекарственных препаратов к продаже. Если значение становится слишком высоким, срабатывают визуальные и звуковые сигналы тревоги, позволяя инженерам немедленно устранить проблему.

3. Типы и преимущества приборов для мониторинга систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха.

Компания Zetron предлагает полный спектр специализированных приборов для чистых помещений, разработанных для валидации, непрерывного мониторинга и обеспечения соответствия нормативным требованиям на предприятиях по стерильному производству фармацевтической продукции.

▪3.1 Биологические пробоотборники воздуха

Биологические пробоотборники воздуха Zetron FSC-V и FSC-IV забирают воздух со скоростью, эквивалентной движению воздуха в помещении (изокинетическая конструкция). Это обеспечивает мягкое соприкосновение чувствительных к воздействию воздуха микробных клеток с поверхностью агара без ущерба для их жизнеспособности при ударе.

Модели, такие как MAS-110 и SAS-200, обладают высокой производительностью — 100 л/мин, что позволяет им тестировать 1000 литров воздуха менее чем за 10 минут. Они изготовлены из электрополированной нержавеющей стали 316L, что обеспечивает термическую стабильность при высокотемпературной стерилизации или жесткой очистке VHP.

Zetron FSC-A6 — это 6-ступенчатый аэродинамический биологический пробоотборник воздуха. Он использует 400 прецизионных отверстий на каждом уровне, отбирая воздух со скоростью 1 CFM, что составляет 28,3 л/мин. Такая конструкция имитирует осаждение частиц в дыхательных путях человека. Ступени 1–2 улавливают более крупные частицы, характерные для верхних дыхательных путей, в то время как ступени 3–6 улавливают мелкие респираторные микробы (<3,3 мкм), которые проникают глубоко в альвеолы.

Эти устройства оснащены ударной головкой с 395 микропорами, каждая шириной 0,7 мм, которые ускоряют поток воздуха с точностью до 11 м/с, предотвращая высыхание биологических клеток или гибель от механического воздействия при ударе об агар. Они работают от батареи от 6 до 8 часов, вмещают до 320 000 записей мониторинга, позволяют экспортировать данные в формате PDF через USB и соответствуют правилам FDA 21 CFR Part 11.

▪3.2 Тестеры целостности фильтров

Серия FIT автоматически тестирует жидкостные и газовые фильтры, используя методы, включающие определение точки образования пузырьков, диффузионного потока, удержание давления и проникновение воды. Для обнаружения микроскопических утечек в первичном HEPA-фильтре используется аэрозольный фотометр PM-350. Он забирает воздух со скоростью 28,3 л/мин (1 CFM) и может обнаруживать утечки в диапазоне от 0,0001% до 100,0%.

Для проверки фильтров распыляют холодные аэрозоли, такие как PAO, DOP или DEHS. Аэрозольные генераторы AG-4B и AG-6D создают этот аэрозольный эффект с помощью холодной форсунки Laskin при расходе воздуха от 50 до 8100 CFM, генерируя концентрацию аэрозоля 10–100 мкг/л. Для крупномасштабных вентиляционных установок (ВУ) генераторы HRF-5C или AG-1800 используют электричество и сжатые газы, такие как азот (N2), аргон (Ar) или углекислый газ (CO2), для нагрева и распыления тумана в потоки воздуха с расходом от 1500 до 65000 CFM.

Раньше на заводах использовали токсичный диоктилфталат (ДОФ). Теперь же они нагревают безопасное полиальфаолефиновое (ПАО) масло, превращая его в туман из капель размером 0,3 мкм. Именно этот размер частиц является самым твердым для улавливания фильтром. Он обладает наиболее высокой проникающей способностью (MPPS). Прибор PM-350 автоматически переключается между измерением концентрации аэрозоля на входе и выходе для расчета точного процента утечки.

Специальные приспособления позволяют безопасно снижать давление сжатых газов, таких как кислород (O2), азот (N2) и углекислый газ (CO2), что дает возможность проводить их тестирование без повреждения датчиков. Все детали изготовлены из прочной нержавеющей стали марки 316L, оснащены маслонаполненными манометрами и встроенными принтерами для мгновенной проверки результатов заводских испытаний.

▪Сводная таблица инструментов Zetron

4. Применение решения Zetron для мониторинга систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха в фармацевтической отрасли.

▪4.1 Экологический мониторинг (FMS) в асептической обработке класса A/B

В изоляторы и системы барьерного доступа (RABS) интегрированы счетчики частиц Zetron R320 и R310. Эти датчики имеют специальный внутренний фильтр с эффективностью >99,97% при 0,2 мкм, обеспечивающий беспрепятственное прохождение выхлопных газов через однонаправленный воздушный поток, защищающий открытые контейнеры с лекарственными препаратами. Одновременно с этим, рядом с лекарственным препаратом размещены устройства для активного улавливания жизнеспособных микроорганизмов для мониторинга воздуха.

▪4.2 Регулирование перепада давления, воздушного потока и микроклимата в вспомогательных зонах классов C/D

Для поддержания стерильности в шлюзах для персонала (PAL) и грузовых шлюзах (MAL) установлены датчики Zetron DP-25 и DP-30R, обеспечивающие каскадные градиенты положительного давления. Для соответствия требованиям Приложения 1 GMP ЕС ультразвуковые туманообразователи FG-10 и One-III для чистых помещений проводят исследования визуализации потока чистой воды без загрязнения, подтверждая защиту от ламинарного потока как в состоянии покоя, так и в рабочем состоянии. Кроме того, датчики температуры и влажности TH-25/TH-30R и датчики скорости WS-30R передают данные непосредственно на центральные панели управления FMS, обеспечивая стабильность окружающей среды в зонах мойки, переодевания и подготовки компонентов.

▪4.3 Проверка герметичности HEPA/ULPA-фильтров на месте и валидация систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха.

Для плановой и послеремонтной проверки HEPA-фильтров необходимо установить генераторы аэрозоля HRF-5C или AG-4B перед установками обработки воздуха, чтобы обеспечить равномерную концентрацию полиальфаолефинов (PAO). Затем инженеры по валидации используют аэрозольный фотометр PM-350 с ручными сканирующими зондами для проверки фильтрующих материалов, гелевых уплотнений и прокладок периметральной рамы на наличие утечек в обходных каналах. На этапах квалификации (DQ/IQ/OQ/PQ) диффузоры Zetron GK-01 и GKQ-II безопасно снижают давление и отбирают пробы сжатого воздуха и технологического азота для проверки соответствия требованиям по содержанию твердых частиц без повреждения чувствительных датчиков, расположенных ниже по потоку.

5. Заключение

6. Часто задаваемые вопросы

6.1 Каким образом перепад давления в системах ОВК предотвращает перекрестное микробное заражение?

Поддерживая более высокое давление воздуха в самых чистых помещениях, а именно от +10 до +15 Па в помещениях класса А/В, разница давлений создает аэродинамический барьер. Когда дверь открывается, более высокое давление выталкивает чистый воздух наружу, предотвращая проникновение взвешенных частиц и микробов в стерильные зоны обработки.

6.2 Почему в современных методах проверки целостности HEPA-фильтров предпочтение отдается PAO, а не DOP?

В прошлом на заводах использовали токсичное масло под названием диоктилфталат, или ДОП. Оно было запрещено из-за канцерогенного воздействия на рабочих. Затем перешли на безопасную альтернативу — полиальфаолефин, или ПАО, поскольку он действует точно так же, создавая капли размером 0,3 мкм, необходимые для обнаружения отверстий в фильтрах.

6.3 Каково значение изокинетического отбора проб при подсчете частиц в чистых помещениях?

Согласование скорости испытательного прибора со скоростью воздушного потока в помещении посредством изокинетического отбора проб предотвращает локальную турбулентность на входе пробоотборника. Если скорости не совпадают, тяжелые частицы могут пролететь мимо прибора, или легкие частицы могут быть пропущены, что приведет к недоучету мелких частиц или переучету тяжелых взвешенных частиц из-за инерционных искажений.